维多利亚大学关于肿瘤浸润性B细胞免疫机制的学术研究

维多利亚大学关于肿瘤浸润性B细胞免疫机制的学术研究

加拿大维多利亚大学其一流的研究，激发性的教学和社区参与得到了广泛认可，在多样化和欢迎来到西海 岸的氛围中提供了很多创造性的项目和真实生活中的学习经历。在2010年9月的时代高等教育年度全球大学排行榜上，维多利亚大学位居第130位，在加拿大 国内排名中位居第6位。该校与世界上25个国家的大学共同举办了近100项交换项目，为学生提供了丰富的海外学习机会。

加拿大维多利亚大学最新学术研究

尽管迄今为止的免疫治疗研究主要集中在T细胞上，但越来越多的证据表明肿瘤浸润B细胞和浆细胞(统称为肿瘤浸润B淋巴细胞(TIL-Bs))在肿瘤控制中具有关键的协同作用。在许多癌症中，TIL-Bs在标准治疗和免疫检查点阻断的背景下都表现出很强的预测和预后意义，提供了利用其独特的免疫特性的新治疗机会的前景。加拿大维多利亚大学

2022年4月7日，来自加拿大维多利亚大学生物化学与微生物学系的Brad H. Nelson教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 60.7）杂志上发表题为“Tumour-infiltrating B cells: immunological mechanisms, clinical impact and therapeutic opportunities”的综述[1]。作者从自身免疫中获得见解回顾了分子表型、结构背景、抗原特异性、效应机制和与人类癌症中TIL-Bs相关的调控途径。尽管这一领域的研究还很新，但逐渐出现的情况是，TIL-Bs通过其独特的抗原呈递到T细胞的模式促进抗肿瘤免疫；它们在装配和维持免疫“热”肿瘤微环境中的作用，包括T细胞、髓细胞和自然杀伤细胞；以及它们通过放松自我耐受机制来对抗免疫编辑和肿瘤异质性的潜力。最后，作者讨论了最有希望的增强TIL-B反应的方法，与其他免疫细胞亚群协同，以扩大癌症免疫治疗的范围、效力和持久性。

主要结果：B细胞发育和耐受性。

B细胞在骨髓中产生和成熟，在骨髓中进行V(D)J重组，导致IgM同型的B细胞受体(BCRs)在细胞表面表达。高达75%的未成熟B细胞具有自我反应性，并经历克隆删除或受体编辑，其中产生第二个免疫球蛋白轻链，提供了第二次机会来降低自我反应性。尽管如此，相当大比例的自我反应性B细胞进入外周细胞，在健康个体中约占成熟naive循环B细胞的20%。这种自身反应的B细胞库被认为是避免B细胞库中出现巨大缺口的关键，否则，B细胞库就会成为表达类似宿主蛋白的抗原的病原体的避风港。事实上，自我反应的B细胞可以通过克隆弥补的过程参与对感染因子的反应。外周血B细胞的耐受是通过多种机制维持的，主要机制是CD4+调节性T细胞(Treg)的抑制作用与CD4+ T卵泡辅助细胞(TFH细胞)和其他T细胞亚群的刺激作用相平衡。事实上，无论是Treg细胞的减少还是TFH细胞的增加都足以产生自身反应性B细胞。因此，尽管B细胞和T细胞都受到中枢和外周耐受的影响，但它们的精确机制和潜在的抗原储备是不同的，导致了互补的、相互依赖的自我定义，这对抗肿瘤免疫具有重要意义。

TIL-B表型的出现范围。

高维流式细胞术和单细胞RNA测序(scRNA-seq)的出现，使我们对B细胞成熟的理解从9个典型阶段和7个核心标记物发展到大量的分子表型，整合了发育、功能和克隆信息。尽管对这些数据的解释在不断发展，但有证据表明，健康人类血液中至少有10个B细胞亚群，12个在淋巴组织中，14个在外周器官中。组织驻留记忆B细胞已被报道存在于皮肤、肠道和肺上皮中，与组织驻留记忆T细胞相似，其特征是CD45RB和CD69的表达，并提供了抵御再次感染的第一道防线。

Breg细胞在人类肿瘤中已经被描述过，类似于在自身免疫中观察到的，可以产生于记忆B细胞和浆母细胞。值得注意的是，到目前为止，Breg细胞仅在两项scRNA-seq研究中被报道。这可能在一定程度上反映了一个生物信息学问题，因为在乳腺癌中发现了表达IL10、GZMB和PDCD1的TIL-Bs，但没有形成明显的表型集群。在人类癌症中定义Breg细胞更强大的标记物是非常必要的，这样它们的特性和治疗弱点就可以被破译。

TIL-B的邻近细胞。

类似于肿瘤浸润的T细胞，TIL-Bs至少存在于TME的三个不同结构区域:高度组织的tls，类似于淋巴结；更少组织的间质浸润，包括TIL-Bs、T细胞和巨噬细胞，我们在这里称之为淋巴-髓系聚集物(LMAs)；上皮内浸润，即TIL-Bs、T细胞和巨噬细胞与肿瘤细胞直接接触。

维多利亚大学关于肿瘤浸润性B细胞免疫机制的学术研究

三级淋巴结构（TLS）。

TLS是在抗原和炎症刺激的反应下，在热肿瘤的间质中从头产生的淋巴结样结构。尽管有些人使用TLS这个术语来描述任何淋巴聚集物，但我们推荐一个更严格的定义，至少包括界限清楚的含有CD21+滤泡树突状细胞(FDCs)的B细胞滤泡，以及含有常规树突状细胞和高内皮微静脉(HEVs)的相邻T细胞区。在最近的一项乳腺癌研究中，生发中心的存在与TLS中TFH细胞与卵泡T细胞的有利平衡有关。与淋巴结类似，没有生发中心的TLS被分别称为初级滤泡TLS和次级滤泡TLS。加拿大名校

淋巴-髓系聚集物。

如上所述，我们提出了淋巴细胞聚集的总称，以描述肿瘤中发现的各种TIL-Bs、T细胞和骨髓细胞的非滤泡聚集物，希望未来的研究能够揭示具有不同功能的LMA亚型。LMA总是在TLS阳性肿瘤中发现，但它们的分布范围更广，几乎包括所有免疫热肿瘤。

上皮内B细胞。

表达CD19和CD20标记物的B细胞可与T细胞和巨噬细胞一起直接浸润肿瘤上皮细胞，这种模式在大多数癌症中有利于预后。值得注意的是，上皮内B细胞仅在热肿瘤的一个亚群中被发现，这表明它们与T细胞相比有独特的进入诱因或其他需求。上皮内B细胞的表型、克隆性、抗原特异性和功能尚不清楚，但可能很快通过空间转录组学等方法揭示。

来源TIL-B抗体的靶点。

在过去的25年里，使用诸如SEREX、噬菌体展示和蛋白质阵列等方法对癌症患者血清抗体识别的抗原进行了广泛的研究，为理解TIL-B相关抗体反应提供了基础。血清抗体已被证明可以识别肿瘤相关蛋白，如肿瘤蛋白p53和癌症睾丸抗原1B (CTAG1B;也被称为NY-ESO-1)；由非规范读码框产生的多肽，移码突变以及内源性逆转录病毒；和翻译后修饰，如异常糖基化粘蛋白1 (MUC1)。尽管有这样的例子，迄今为止确定的大多数血清抗体靶标是未突变的自身蛋白，可以是核的、细胞质的、跨膜的或分泌的。此外，尽管协同努力识别特定癌症的血清抗原，但迄今发现的大多数抗原具有广泛或普遍的表达模式，这表明它们来自于被破坏的外周B细胞耐受机制，而不是传统的适应性免疫反应。p53在这方面提供了信息，因为抗p53抗体已被发现主要识别野生型而不是突变型表位，这再次表明了自身反应B细胞的参与。

TIL-Bs的治疗性操纵。

很少有癌症疗法被设计成有意诱导TIL-B反应;然而，我们对TIL-B使用的大量细胞和基于抗体的机制的理解不断发展，为我们提供了许多令人兴奋的机会。

化疗和靶向药物。

基线TIL-B密度与人类和小鼠对化疗的反应呈正相关。此外，化疗可进一步增加TIL-B密度和共刺激分子的表达，诱导TLSs。值得注意的是，化疗期间使用皮质类固醇可能不利于TLSs生发中心的形成。与细胞毒性化疗相比，靶向药物可能与TIL-B相互作用不同，因为在黑色素瘤患者中，TIL-B与对BRAF和MEK抑制剂的反应呈负相关。STING激动剂可促进小鼠黑色素瘤模型中不成熟TLS的形成，并可能与诱导TLS成熟的药物联合使用。

免疫检查点阻断。

PD-1+和PD-L1+ TIL-Bs在多种人类癌症中的存在已被报道，初步提示TIL-Bs可能直接受到PD-1和/或PD-L1靶向免疫检查点阻断的影响；CTLA4表达的类似数据尚未报道。越来越多的证据表明，抗CTLA4和抗PD-1抗体对TIL-Bs和TLS具有强烈的积极作用，反映了上述这些途径在调节B细胞、TFH细胞和滤泡T细胞之间相互作用中的作用。基线TIL-B密度预测了多种癌症患者对PD-1和CTLA4阻断的反应，事实上，免疫检查点阻断增强了这种反应。在使用新辅助抗PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者中，消退的肿瘤与密集的肿瘤免疫浸润相关，包括PCs和TLSs的存在，而肿瘤中的非结构淋巴样聚集物与反应无关。

Treg细胞和Breg细胞消除。维多利亚大学学术研究

鉴于Treg细胞在预防系统自身抗体反应中的重要作用，Treg细胞耗竭是增强TIL-B反应的一种迫切方法。事实上，在肺癌模型中，Treg细胞的缺失导致TLSs的扩增，TLSs支持改善T细胞增殖和树突状细胞功能，导致肿瘤破坏。尽管由于缺乏独特的标志物，Breg细胞的耗尽具有挑战性，但某些化疗药物和STAT3)、MEK和BTK抑制剂可能会影响Breg细胞的分化和功能。此外，IL-10、IL-35、TGFβ等抑制因子的拮抗也可能抑制Treg细胞和Breg细胞活性。学在加拿大

结论和展望：

现在有大量的证据表明，TIL-Bs及其产生的抗体是人类癌症免疫反应的显著特征。TIL-Bs与T细胞、自然杀伤细胞、髓系细胞和其他细胞一起在最热肿瘤的TME中被发现，并表现出活跃的抗原识别和多种效应功能的特征。它们在许多适应症和治疗方案中具有很强的预后和预测意义，包括CTLA4定向和PD-1定向的免疫检查点阻断。

在过去的几年中，TIL-B领域获得了强烈的兴趣，并面临着令人兴奋的新挑战。大部分，如果不是全部，TIL-B效应因子的功能取决于其同源抗原的性质;例如，ADCC需要表面抗原，而信号干扰需要驱动肿瘤细胞适应的抗原。因此，为了充分理解TIL-B的作用机制，我们需要对它们的抗原图谱有一个更广泛的、不带偏见的观点，这将需要使用多种的发现方法。scRNA-seq正使第一个TIL-B克隆型到表型的映射成为可能，这开启了一个时代，从感兴趣的TIL-B表型的重组抗体可以很容易地产生，并以前所未有的规模用于探测抗原特异性和效应机制。与此同时，我们需要破译和更精确地描述发现TIL-Bs的各种细胞邻居，超越TILs，包括由多重免疫组织学方法揭示的其他迷人的结构。为此，具有匹配BCR和TCR测序数据的空间转录组学有望带来变革。最后，我们需要利用上述努力的见解，设计专门用于利用TIL-B效应机制与T细胞和其他免疫细胞协同作用的新一代免疫疗法。

维多利亚大学的研究处于知识的最前端，为很多领域做出了重要的贡献，如从燃料电池到癌症细胞，从气候变化到文化交流等。艺术和理学上的研究是维 多利亚大学最有优势的领域。2008/09学期，该校的研究人员共获得了10400万的研究资金和合同，比10年前的数目多了3倍多。

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